癌细胞的漂流旅程:癌症转移

癌症蝉联国人十大死因之首已数十年,但大部分的癌症病患都是死于癌症转移。癌症为什么会转移呢?不同的癌症喜好转移的器官会不会一样?让我们一起来探索癌症转移的机制吧!

癌症转移在癌症病程的发展上至关重要,若能有效地阻挡癌细胞的转移,对于癌症病患的存活会有实质的帮助。
癌症转移在癌症病程的发展上至关重要,若能有效地阻挡癌细胞的转移,对于癌症病患的存活会有实质的帮助。

什么是癌症

癌症,又称恶性肿瘤,并不是指某个单一的疾病,而是许多不同疾病的通称。这些疾病的共通点是体细胞的突变,由于外来致癌因子的刺激,造成致癌基因突变而过度激活,或肿瘤抑制基因突变而无法正常运作时,细胞的增殖与凋亡的平衡机制就会失衡,使得细胞不正常增生,而失控的细胞不断分裂增生的结果就形成了肿瘤。

肿瘤刚开始时其周围有若被胶囊包覆一般,扩散受局限,这时称做良性肿瘤。但在一连串的突变之后,坏细胞会开始侵袭周边的组织,肿瘤边界因而变得不显著,这时就称为恶性肿瘤,也就是俗称的癌症。

大多数的癌症都属于上皮细胞癌,也就是人体内器官腔室外膜的上皮细胞所形成的肿瘤,如:肺癌、大肠癌、乳癌、胰脏癌、胃癌、摄护腺癌等都是。但除了上皮细胞外,其他细胞如免疫细胞、神经胶质细胞等也会形成癌症。当癌细胞在原器官开始不正常增生而长成一个团块时,称为原位癌,这时多半动动手术切除即可。

然而,若癌细胞开始侵袭周边的组织,甚至透过血液流至全身器官而发生转移时,情况就不是这么乐观了。统计资料显示在癌症发生初期肿瘤尚未转移时,其存活率比已发生转移的病人高出3倍之多。这个现象在特定癌症中尤其明显,如大肠癌或卵巢癌若能早期发现,其十年的存活率可高达9成以上,但若发生转移了,存活率则降至1成以下。统计资料更显示,大部分癌症病患的死因都是发生了转移,但是转移后的肿瘤为什么会如此难治疗呢?

癌症转移又称为远端转移,指的是癌细胞从原位癌藉由侵入身体的血液及淋巴系统,漂流到身体的其他器官,终而在某特定器官停泊下来继续生长的过程。发生转移后的病情通常都不乐观,主要是因为转移过去的器官如:肺脏、肝脏、骨髓、脑等都是维持生命呼吸、代谢、支撑及中枢控制的重要器官,当转移的范围太大太广,经评估切除后就无法存活时,就无法以手术切除。而癌末病患也因为这些重要器官被癌细胞占据了,导致多重器官衰竭,最终走到生命的尽头。

因此,癌症转移在癌症病程的发展上至关重要。以现今的医疗手段我们知道:得到癌症不见得是被判了死刑,但如果已经发生远端转移,病情铁定不乐观。若能有效地阻挡癌细胞的转移,对于癌症病患的存活会有实质的帮助。科学家试图从了解癌细胞的转移机制找出关键的作用分子,期望能发展出有效阻挡癌细胞转移的药物。

上皮间质转化:当癌细胞在缺氧的环境下,细胞会进行一系列的上皮间质转化,细胞型态因此由上皮细胞转化为具有移动与侵入能力的间质细胞。
上皮间质转化:当癌细胞在缺氧的环境下,细胞会进行一系列的上皮间质转化,细胞型态因此由上皮细胞转化为具有移动与侵入能力的间质细胞。

癌细胞为何要转移

癌细胞在生长分裂的过程中,会渐渐长成肿瘤团块。随着这个团块越长越大,肿瘤中间的癌细胞会面临空间氧气养分不足的窘境,而感到难以生存。这就像都市里的人口达到某个密度,就会有空间匮乏的问题,必须往卫星城市发展。而在癌细胞的世界里,氧气不足是细胞外移最关键的因素,因为细胞要生存不能没有氧。因此,癌细胞在缺氧的环境下会引发一连串的讯号传递,使癌细胞(这里指的是上皮细胞所形成的大部分癌症)从原本的上皮细胞型态转化为间质细胞的型态。

上皮细胞原本细胞间的黏结较强,移动能力趋近于零,如此才得以维持各个器官的固定形状与功能;反之,间质细胞有很大的可塑性与移动力。因此当癌细胞从上皮细胞的型态转化为间质细胞时,其移动力与侵犯力会大幅增加,因而开始往周边组织移动,并会分泌酵素消化细胞外基质,也侵袭破坏邻近的组织,最终移动至身体的循环系统。再藉由循环系统漂流全身,直到抵达适合该颗癌细胞生长的环境,并在该处着陆生长。

过去对于癌症转移的机制,多半认为是在肿瘤后期癌细胞才会开始转移出去。然而近年来的研究发现,有些部位的癌症如乳癌,它们的癌细胞在肿瘤形成的初期,就已经有极少数癌细胞会转化为间质细胞的型态,并藉由血管或淋巴管转移出去而著陆在远端器官,只是在原位癌及身体免疫系统的交互作用下并未在远端器官形成肿瘤,而是处于暂时性的休眠状态。而处于休眠状态的癌细胞又是如何变化回快速生长的癌细胞,并在远端器官生成肿瘤,目前科学家对于其中的机制仍不是非常清楚。

癌细胞的漂流旅程
癌细胞的漂流旅程

癌细胞的转移过程

一般认为癌细胞的漂流旅程起始于原位癌组织内的血管新生,在缺氧的环境下,癌细胞除了会进行上皮间质转化外,也会分泌细胞激素诱使血管及淋巴内皮细胞移动进入肿瘤并形成微血管及微淋巴管,以快速得到更多的氧与养分,同时癌细胞可以更容易移动到有微血管和微淋巴管的地方。在癌组织中形成的微血管及微淋巴管通常弯曲混乱,且孔隙较大较多。

转化后的癌细胞会开始分泌酵素分解附近的细胞外基质,并渐渐移动侵袭到新生血管或淋巴管的附近,再侵入血管或淋巴管内开始在全身各处循环,这时的癌细胞就称为循环肿瘤细胞。这些循环肿瘤细胞会一颗或几十颗聚集,若能成功存活并逃过身体免疫系统的追缉,假以时日就可能在远端的器官着陆并爬出血管或淋巴管,在该远端器官落地生根,从间质细胞再转化回能快速分裂的细胞,并分裂增生形成第二颗、第三颗……第N颗的转移肿瘤,最终侵占整颗器官,导致器官衰竭、病患死亡。

在癌细胞转移的这段漂泊旅程中,一般认为有3个条件对于癌细胞能否成功登陆并长成新的肿瘤至为关键。

第一个条件是癌细胞在原位癌时要能够获得移动与侵入的能力,才能够从原位癌离开并分解细胞外基质,最终到达循环系统。第二个条件是癌细胞在循环系统中必须能够独自(或以极少的数量)生存,不需要贴附在细胞外基质上,并能逃过免疫系统的巡查,才能存活并随着血液流窜全身。这时的癌细胞会处于不分裂而像是休眠的状态,以最少的养分不倚靠别的细胞就能达到存活的目的。第三个条件是癌细胞在经由循环系统到达远端器官时,必须能够重新转化回快速分裂的细胞,最后才会在该器官处形成转移癌。

最近几年因为诊断技术的进步,已能从血液样本中分离出非常少量的循环肿瘤细胞,并能够以它在血液中的数量与该细胞的细胞膜表面表现的分子去断定病人的癌症种类与严重程度,并做病况的预估。更进一步可以针对循环肿瘤细胞做基因鉴定,深入了解病人肿瘤突变的基因有哪些,以决定未来治疗的方针,这部分也就是现在常常在报章媒体上听到的精准医疗。随着对于癌细胞的漂流旅程了解得更多,愈有可能针对其中的关键机制设计出更有效的治疗模式。

如何决定转移的器官

在癌症转移的研究中,有一个几十年来一直悬而未解的问题是:癌细胞在循环系统里时怎么决定要转移到哪个器官呢?科学家观察到不同部位的癌细胞喜欢转移的器官并不同,像摄护腺癌的细胞最喜欢去骨髓;大肠癌的细胞会先转移到肝脏,然后才会发生肺转移;黑色素瘤的细胞则是不管肺脏、肝脏、脑或骨髓都喜欢;乳癌更是依据亚型的不同而有不同的喜好。

骨髓是所有乳癌细胞的亚型都喜欢去的器官,骨转移约占整体有转移病患的7成。但在其他的器官中,有些亚型特别容易去肺脏,另外则有其他的亚型特别青睐肝脏跟脑。究竟循环肿瘤细胞在漂流的途中,是如何决定它的落脚处呢?如果用人类的移动模式来想像,落脚地点可能需要有适合的工作机会、空气不能太糟、有东西可以吃、有好的教育环境培养下一代、房价可以接受等因素吧!对于癌细胞来说,可能也会因很多因素而决定落脚的地点,若能破解这个秘密,就能更了解癌细胞的转移机制。

关于不同癌症对转移器官有不同的喜好,目前有许多理论,其中最著名的有二。第一个理论认为癌细胞转移的路径决定了它会转移过去的器官,这个理论在某些癌症中的确如此。譬如卵巢癌的细胞通常会随着腹水移动沾黏到腹腔的其他器官如肝脏、横隔膜、肠系膜等部位,很少会转移到腹腔以外的其他器官,摄护腺癌则是透过淋巴腺转移到骨髓,很少转移到其他的部位。

但这并没有办法解释为什么有些癌只会透过腹水转移,而有些癌只会走淋巴管,也无法解释为什么乳癌细胞虽然会转移到肺脏、肝脏、脑或骨髓,但其实最偏好转移的器官还是骨髓。

因此有另一个理论,它是由外科医生StephenPaget在一百年前提出的“种子和土壤”理论。这个理论认为癌细胞只能在它适合的微环境中才能发芽生长,因此它只会转移到与原器官相似的环境。这个理论被广为接受,甚至在最近的研究论文中还指出,原位肿瘤在转移前会先行释放大量可帮助转移的肥料在胞外泌体中,并把它运送至目标转移器官。这显示不同癌细胞组织对转移到特定器官的确有趋向性,并在转移前就做了事先的准备。

我们现在知道这二个理论都有其正确的地方,也找到许多决定转移地点的关键分子,整个机制看起来确实相当复杂。不管是癌细胞的特性、免疫系统的作用、肿瘤的微环境、转移器官的微环境等因素,似乎都扮演着重要的角色。时至今日,其实我们并没有完全搞懂这个问题,最关键的因素是什么至今仍然众说纷纭。

在笔者的实验室中曾经试着把二株不同来源的人类卵巢癌细胞打入小鼠的尾静脉中,结果一个月后发现其中一株细胞在肺脏形成了肿瘤,另一株细胞却是回到卵巢中形成肿瘤。这个现象至今仍找不到原因,也是笔者未来会努力的方向。

不同的癌细胞喜好转移的器官不尽相同
不同的癌细胞喜好转移的器官不尽相同

针对癌症转移有什么选择

传统化疗的药物主要作用在杀死快速生长的细胞,但对于转移癌细胞的效果十分有限,尤其循环肿瘤细胞在血液中是处于不分裂的状态,化疗其实对这类的细胞无技可施。这几年在癌症的治疗上有许多新的突破,像是免疫检查点疗法。虽然免疫检查点疗法并不是针对癌症转移,而是活化免疫细胞对于癌细胞的敏感度,但对于某些末期癌症还是有显著疗效,尤其是黑色素瘤及肺癌。

然而,在一些其他的癌症如胰脏癌或卵巢癌,免疫检查点疗法的效果却十分有限。而目前真正针对癌症转移的药物研发成果十分稀少,市面上可以选择的只有抑制血管新生这个机制的药物,主要用于延缓癌症转移的进程,目前已知对于晚期大肠癌的病人确有延缓寿命的效果。

总结而言,深入了解癌症细胞转移的机制是未来能否战胜末期癌症的关键,若能够找出癌症转移的关键分子,就能设计出药物来阻断转移的路径。譬如说在特定器官的转移机制中,若能阻断摄护腺癌细胞通往骨髓的路径,就能精确地阻止摄护腺癌的转移。希望在未来几年内,能有更多针对癌症转移的药物面世,让有癌转移的病患可以有更多的选择。

作者:thinkou

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